密码子 DNA 序列的变化可能不会改变编码蛋白质中相应的氨基酸残基，因为每个残基可以由多个密码子编码。这被称为摆动假说。到目前为止，DNA 中的这种同义变化被认为是“沉默”突变，不会影响所得蛋白质的结构或功能。

(资料图)

宾夕法尼亚州立大学的化学家进行了计算和实验研究，以证明情况并非如此。他们声称，“沉默”突变仍然会影响蛋白质的合成和功能。该团队表示，在不改变蛋白质中氨基酸序列的情况下改变蛋白质合成速度的遗传变化可以以异常方式折叠蛋白质以改变其活性。这些发现强调了蛋白质合成速率以及序列在决定蛋白质结构和功能方面的重要性。

“我们的结果提供了动力学如何控制蛋白质结构和功能的解释和说明，”宾夕法尼亚州立大学化学教授、该研究的通讯作者埃德奥布莱恩博士说。“这对涉及蛋白质合成的任何领域都有影响。蛋白质错误折叠也会导致一些人类疾病。因此，我们的工作表明，未来药物的开发可能存在一类全新的药物靶标。”

通过对三种大肠杆菌酶(III 型氯霉素乙酰转移酶、d-丙氨酸-d-丙氨酸连接酶 B 和二氢叶酸还原酶)进行多尺度建模，研究人员测量了同义突变引起的比活性变化。

“我们过去常常交替使用‘同义’和‘沉默’来描述不改变蛋白质序列的突变，因为人们认为它们不会改变蛋白质的功能，”O"Brien 说。“但是，一段时间以来我们已经知道并非所有同义突变都是沉默的。二十多年前，研究表明同义突变可以降低蛋白质的活性，但在分子水平上发生了什么导致这种变化仍然未知。”

“由于各种原因，一些密码子被核糖体以不同的速度翻译，”宾夕法尼亚州立大学化学助理研究教授、该论文的第一作者杨江博士说。“对于三种不同的酶——催化生化反应的特殊蛋白质——我们模拟了一种由快速翻译密码子组成的 mRNA 版本和一种由缓慢翻译密码子组成的版本，然后模拟了新生蛋白质的产生，它是如何在翻译后折叠的, 及其活动。”

建模研究表明，改变基因 DNA 序列而非编码蛋白质序列的同义突变可以通过改变蛋白质合成速率来影响蛋白质生产和功能。上图：一类新的蛋白质错误折叠的图示，称为非共价套索纠缠，可由同义突变引起的蛋白质合成速率变化引起。底部：蛋白质的结构显示其天然状态和错误折叠状态以及非共价套索纠缠。[宾州阳江]

研究人员基于模拟研究对蛋白质活性变化的预测与实验结果相符。然后，他们检查了模型中预测的蛋白质结构和折叠途径，以确定可能导致活性变化的分子变化。“在我们的模型中，我们发现了一类新的蛋白质错误折叠，我们称之为‘非椭圆套索纠缠’，”Jiang 说。“从本质上讲，一部分蛋白质形成一个闭环，蛋白质的一端错误地穿过环并被困在很长一段时间内。”

这种错误折叠可以通过在酶的活性位点附近发生，或者通过避免通常识别和重新折叠或去除错误折叠的蛋白质的伴侣蛋白的识别来降低酶活性。

“我们在折叠过程中看到拐点，蛋白质可以沿着导致正确折叠蛋白质的路径前进，也可以沿着导致套索纠缠的路径前进。我们称之为“动力学分配”。蛋白质翻译的快慢程度——过程的动力学——似乎会影响蛋白质更有可能采用哪条路径，”O"Brien 说。

这些白质合成速率对其结构和功能影响的新发现可能会影响生物化学、生物技术和医学的研究。

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